一锤定音，美国最高院解绑专利之舞-药知讲谈
生物类似药与专利之舞
生物药物泛指一类通过微生物，基因工程等方法获得的治疗性生物制品，包括单抗、细胞因子、融合蛋白、血液制品和疫苗等。制药工业发展至今，生物药物虽然尚难与成熟的小分子化合物药物抗衡移动电话清单查询岛田瑠那，但对于难治型疾病，如肿瘤、自身免疫病等则发挥了无可替代的作用，并且日益展现出其“现金奶牛”的风采（图1）慧普法师。
图1. 2016年全球药物销售榜
生物药物与化合物药物迥然不同，其拥有庞大的分子量，以及随之而来的制备控制、构象重建等问题。即使是生物药物的结构表征，对研发人员而言也仍是一个不小的挑战。生物药物领域几乎不存在可完全替换的仿制药，因此制药界提出了生物类似药（Biosimilar，下称生似药）的概念梁惠玲。目前，WHO、FDA和EMA均已经明确定义了生似药何必当初相识，都是在物质结构与原研药基本相同的基础上美国黑金，突出强调了相似的安全性和有效性纪昌学箭。
除了需要克服技术上的难题，生物类似药还需要面对来自专利的挑战。生物药的高度复杂性带来了更绵密的专利布局（表1）。以阿达木单抗为例，在Amgen提出简化生物制品许可申请（aBLA）后，原研企业Abbive便指出其可能侵犯60余项专利权。
表1. 生物药专利类型示例
专利类型
化学药
生物药
活性物质
化合物结构
靶点或参数限定的药物
晶型
一级结构或其变体
人源化改造、糖基化、晶体等
制备方法
合成方法
细胞系，基因工程优化方法等
中间体
培养基、大规模培养方法等
药物制剂
杂质及检测方法
纯化方法、复性方法、大规模培养装置等
制剂配方配制方法
制剂配方、特定辅料、稳定化方法等
专用储存与给药设备等
药物用途
第二适应症
第二适应症，包括依据靶点的多适应症
生物标志物与给药指导方法等
为了解决生物类似药的专利困境，美国参考Hatch-Waxman法案精神，在2009年的生物制品价格竞争与创新法案（BPCIA）中拟定了一种简易的生物类似药审批程序，这是一种类似探戈的两回合信息交换机制，因此被称为专利之舞（Patent Dance），过程真如花样繁多的探戈一般复杂（图2）。总体来看，专利之舞程序虽然以假定生似药侵权为起点，但并不直接解决专利侵权问题，只是通过双方的信息交换，预先识别可能引发侵权诉讼的专利，达到降低诉讼成本、提高生似药研发的目的。
图2. 专利之舞程序简介
让制度设计者意想不到的是，专利之舞自诞生之日就成为一场你不情我不愿的舞蹈。原研企业需要被动配合一场复杂的专利交涉，还受到首轮限制诉讼专利数量等限制。生似药研发企业则更为担忧，向原研企业提供报批和工艺材料势必泄露商业秘密。于是，生物类似药第一案-非格司亭案就直接动摇了这一制度的基本设计。
Amgen与Sandoz的专利之舞
非格司亭是粒细胞集落刺激因子药物，其核心专利的申请可追溯至1986年，饶是如此，当前美国获批的非格司亭生似药仅为TEVA的Granix和Sandoz的Zarxio。Zarxio的aBLA于2014年5月向FDA提交。及至7月，Sandoz的申请被FDA正式受理，Sandoz旋即告知Amgen该生似药可能于2015年上半年获批，随后还表示其无意向Amgen提供完整的报批文件和生产工艺材料。
2014年10月，Amgen向加州北区联邦地区法院提起诉讼。Amgen的一纸诉状带来了两个焦点问题，即（1）专利之舞第一回合的每一动作是否具有强制力康妮·塔波特 ，如BA应（shall）在20日内向RPS提供报批文件和生产工艺材料，这里的shall究竟意味着shall还是may晏子辞千金？是否能主张禁令救济？（2）专利之舞第二回合中的商业营销前180天告知是否必须发生在FDA批准之后？
2015年3月，FDA许可Zarxio上市，随后加州北区联邦地区法院作出判决：Sandoz不提供申报材料等的行为不构成临时禁止令的全部要件林潇潇，并且可在FDA批准前告知上市时间易玩通官网 。
2015年7月，CAFC对本案作出二审判决，但三位法官（Lourie/Newman/Chen）意见不一：Lourie/Chen在第一个争议焦点上认同一审观点，认为信息交换不是强制要求，而在第二个争议焦点上，Lourie/Newman则不同意一审观点，认为生似药获得FDA许可后方可发出180天上市通知，并就此颁发禁令劳伦·科汉。
鉴于本案对生似药运行模式的标杆意义，美国联邦最高法院提审本案。对于第一个争议焦点，最高院认为拒绝提供申报文件等信息并不能依据联邦法律申请禁令救济（遗留州法律的可能性），但可提起专利侵权确认之诉。对于第二个争议焦点，最高院以9比0的投票推翻二审观点凶案清理员，认为虽然上市受FDA批准的限制，但通知时点不受FDA批准限制。
美国最高院判例传递的信息
美国最高院在两项焦点问题上都偏袒生似药企业，基本反映了美国当前的价值取向。川普历来对美国高昂的医药支出嗤之以鼻，其提出的医改设想包括两大核心：（1）加强保险公司的竞争，降低保费；（2）促进医药企业之间的竞争，降低药价。FDA新局长Scott Gottlieb的三把火也把把不离促进仿制药的制造和竞争。考虑到生物原研药的高额利润和生似药开发的重重困难，任明廷最高院的判决也在情理之中两界小贩 。
本案的第一项重大意义在于将生似药企业从专利之舞的程序束缚中解放出来药学工具网，使其可以按照传统方式一次性处理侵权诉讼，同时由于申报文件、生产工艺等材料可不必在诉前提供给原研企业，使得原研企业的维权之路蒙上阴影。第二项重大意义在于避免了原研药变相延长180天保护期。事实上，从专利之舞的两回合制度设计看，第二回合通知旨在生似药上市前景明朗后，保证原研企业有充足时间寻求进一步的禁令救济。最高院的判决直接否决了这一有利于原研企业的制度设计。不论从哪个角度gas甩棍，这一判例均对我国众多的生似药研发团队构成重大利好。未来，不排除进一步出现有利于生似药的动向。
硬币的另一面，是原研企业逐渐处于不利地位。我们不能忘怀的是，过去数十年，美国凭借强悍的市场支持接棒欧洲成为新药研发的主力军，大量重磅产品的问世大大提升了患者的生存质量通天官路。依靠海外的技术辐射驰骋官道，我国的仿制药企业和患者群体也获益匪浅，药物可及性问题从源头上得到缓解谦王煞妃。我们不禁要问，如果一味偏向仿制药企业，新药研发是否会受挫？像阿尔茨海默病药物的研发是否还有希望？如何平衡各方利益，使之服务于公众生命健康这一终极目标，仍将是一项历久弥新的课题魏佳艺。
黄琦，专利分析师，前资深专利审查员宝应招聘网。